MC38结肠腺癌模型中的体内功能抗体

文献汇编声明：所有数值均为文献或专利实施例报告值并标注出处，非推荐剂量。

检索截止 2026-10-22

1. MC38结肠腺癌模型概述

MC38 是化学致癌诱导的 C57BL/6 小鼠结肠腺癌细胞系，突变负荷高、免疫原性强，对单药 PD-1 阻断呈可重复的部分敏感——敏 Enough 到足以检出效应，又不至于完全缓解而掩盖联合用药的增益。这一特性使它成为免疫肿瘤领域使用最广的同源模型之一，也是验证某批检查点抗体是否有活性的首选（与 B16 相反，后者是抗性模型）。

品系与恒定区： C57BL/6 携带 Igh1-b 等位，表达 IgG2c 而非 IgG2a。使用重组小鼠化抗体时，MC38 的同源恒定区是 IgG2c；同为结直肠癌的 CT26 为 BALB/c 背景，同源恒定区是 IgG2a。两者序列差异约 16%（Martin 等 1998）。跨这两个模型沿用同一支抗体时，allotype 会翻转。

一个必须先确认的分岔：野生型小鼠还是人源化敲入小鼠。 近年大量 MC38 研究改用靶点人源化的敲入小鼠（hOX40、hTIGIT、hPD-L1、人 CTLA-4/FcR 敲入等），并配套使用人源或人源化抗体，而非小鼠替代抗体。这类研究的剂量不能与野生型 C57BL/6 加小鼠替代抗体的研究混用。本文下表在“造模条件”一栏均已标明。

2. MC38结肠腺癌模型中使用的体内功能抗体

2.1 抗 PD-1

范围：200 µg/只，或 5–12.5 mg/kg。 以 20 g 小鼠计两者收敛于 10 mg/kg 附近。

2.2 抗 PD-L1 与抗 CTLA-4

两条联合用药的效应量参照： PLOS One 2016 报告：CTLA-4 与 PD-1 阻断同时给药有协同，序贯给药则无。 US8383796 一族报告：MC38 中抗 PD-L1 单药仅轻度生长延缓、抗 CTLA-4 单药几乎无效，两者联用则显著优于各自单药并出现无瘤小鼠。

2.3 抗 LAG-3

有多份临床试验方案文件转述 Woo 等 2012 的结果：Sa1N 纤维肉瘤与 MC38 的 CD4⁺ 与 CD8⁺ 肿瘤浸润淋巴细胞共表达 PD-1 与 LAG-3；单用抗 LAG-3 在两个模型中有一定单药活性；而 LAG-3 与 PD-1 联合阻断使 MC38 中 80% 的已成瘤动物在治疗开始后 50 天内快速完全消退（Sa1N 为 70%）。在 Lag3⁻/⁻Pdcd1⁻/⁻ 双敲小鼠中，MC38 生长下降 80%，而单敲 Pdcd1⁻/⁻ 为 40%，与共阻断结果一致。同一批转述亦指出：该共阻断在低免疫原性的 B16F10 中效果甚微。
这是 MC38 与 B16 在同一联合方案下结论相反的直接例证，也是“模型选择本身决定结论”的最好素材。原始文献为 Woo SR 等 2012，须回溯原文核对，不要仅凭方案文件转述引用。

2.4 共刺激激动（OX40）

US9644032 一族的结果值得单列： 抗 PD-1 与抗 OX40 单药均仅有极弱活性，联用则显著抑瘤，8 只中 5 只无瘤。若只做单药筛选会漏掉真正有效的组合，这两支抗体都会被判为无效。

注意激动型抗体的 Fc 需求与阻断型相反： 激动活性依赖 FcγRIIB 交联，效应沉默骨架（LALA-PG 等）会同时消除交联而丧失激动活性。本模型中做 OX40、4-1BB 等激动型实验时，恒定区选择方向与抗 PD-1 相反。

2.5 抗 TIGIT——含一组 Fc 亚型的直接对比

该研究直接比较了 ADCC 能力对体内疗效的贡献：以具强 ADCC 的 mIgG2a 作为“ADCC 可用”亚型，与在小鼠体系中 ADCC 失能的 mIgG1 对照。 这是本站四个模型页中第四个独立出现的 Fc 效应功能案例，方向与抗 PD-1 相反——抗 TIGIT 需要效应功能，抗 PD-1 不需要且有害。

2.6 血管生成通路

DC101 的剂量档比检查点抗体高一个数量级（20–40 mg/kg vs 5–12.5 mg/kg），且见有单次给药的用法。设计联合实验时容易照搬检查点的给药范式，这是一个常见错误。 PLOS One 2022 还报告：MC38 单次 40 mg/kg 给药后 15 天，DC101 显著提高了某免疫细胞频率，而同时比较的 MF1、mF4-31C1 未见该效应——同一通路不同受体的抗体不可互换。

2.7 细胞清除与机制解析

3. 造模条件汇总

接种量跨度 2×10⁵ 至 5×10⁶，入组瘤体积 58 至 200 mm³。 引用剂量前必须一并看这两栏。

4. 读数与终点

• 瘤体积公式：见有 TV=(长×宽²)/2 与 4/3πr³。数值不可跨文献直接比较。
• 测量频率：每 3 天至每周 2 次。
• 终点：US11091558 在瘤体积达 3.5 cm³ 前终止；其余各条未统一报告。
• 人道终点与观察频率多数文献未报告，须以机构规定为准。

5. 对照与样本量

已收集来源中无一报告对照抗体在缓冲液、内毒素、批次上的匹配情况。做重组小鼠化抗体实验时，对照须为相同恒定区、相同 Fc 突变的同型对照，不能沿用原生大鼠 IgG。

6. 本模型特有的注意事项

1. 恒定区为 IgG2c（C57BL/6 背景）。从 CT26 实验沿用 IgG2a 版本会引入 allotype 不匹配。
2. 先确认是野生型还是人源化敲入小鼠（见 §1），两类研究的抗体与剂量不可混用。
3. 单药阴性不等于无效：抗 PD-1 与抗 OX40 在本模型中均为弱单药、强联合（§2.4）。只做单药筛选会漏掉真正有效的组合。
4. Fc 效应功能的方向因靶点而异：抗 PD-1 不需要且有害，抗 PD-L1 有益，抗 CTLA-4 的 mIgG2a 强于 mIgG2b，抗 TIGIT 依赖 ADCC，抗 CD25 需 Fc 优化。同一个模型里五个靶点五种答案。
5. DC101 的剂量档比检查点抗体高一个数量级（§2.6）。
6. MC38 适合验证抗体活性（与 B16 相反），这是本模型最实用的一条定位。

7. 证据缺口

• 效应功能失活形式（mIgG1 D265A、mIgG2c LALA-PG）在本模型中无公开体内剂量数据。
• 多数来源未报告靶点结合确认或暴露量测定。
• 人道终点与观察频率报告不全。
• Woo 等 2012 的 LAG-3 数据目前仅见于临床试验方案文件的转述，须回溯原文。

8. 抗体 · 亚型 · 供应商货号对照表

本模型的同源恒定区：IgG2c（C57BL/6 背景）。重组小鼠化抗体应优先选用该恒定区；从其他品系的模型沿用抗体会引入同种异体（allotype）不匹配。

9. 参考文献

1. Preclinical development of ipilimumab and nivolumab combination immunotherapy. PLOS One. 2016;11(9):e0161779.
2. Impact of mouse model tumor implantation site on acquired resistance to anti-PD-1 immune checkpoint therapy. Front Immunol. 2022;13:1011943.（作者待补）
3. Oncoimmunology. 2021;10:1881268.（作者、标题待补）
4. Treatment with a VEGFR-2 antibody results in intra-tumor immune modulation and enhances anti-tumor efficacy of PD-L1 blockade in syngeneic murine tumor models. PLOS One. 2022;17:e0268244.
5. Woo SR, et al. 2012.（LAG-3 与 PD-1 共阻断；卷期页码待核实，须回溯原文）
6. Dahan R, et al. Cancer Cell. 2015;28(4):285-295. PMID 26373277.
7. Martin RM, Brady JL, Lew AM. J Immunol Methods. 1998;212(2):187-92. PMID 9672206.
8. Yamazaki T, et al. J Immunol. 2005;175(3):1586-92. PMID 16034097.
9. Percie du Sert N, et al. The ARRIVE guidelines 2.0. PLoS Biol. 2020;18(7):e3000410.
10. 专利出处： US8383796 同族、US10532096 / US9968674、US10513558、US10822416、US10913801、US9644032 / US10683357 / US11466092、US11091558 / US10442866、US10973853、US12558406、US12521393、US11274342。