肺癌小鼠模型选型指南：LLC 与 CMT167 的耐药敏感机制、接种部位效应与选型策略
肺癌小鼠模型选型指南：LLC 与 CMT167
疾病层文档：本页只做模型选型与跨模型比较，不含给药剂量——剂量、造模步骤与逐条文献见各模型页。
文献汇编声明：编纂方无自有实验数据。
检索截止 2026-10-20
1. 肺癌小鼠模型选型选型
| 你要做的事 | 建议看的模型 |
|---|---|
| 需要一个对抗 PD-1 有反应的肺癌模型 | CMT167，且必须原位（肺内）接种 |
| 研究免疫治疗耐药机制 | LLC（耐药机制已定位到干扰素-γ 通路） |
| 研究术后辅助治疗 / 转移 | LLC（皮下接种 → 切除原发瘤 → 观察肺转移） |
| 验证某批抗体是否有活性 | 都不理想——CMT167 原位可用但技术门槛高；更简便的选择是 MC38 或 CT26 |
| 只做皮下模型 | 要先想清楚——见 §3，皮下接种会让 CMT167 的疗效从 95% 掉到 30% |
2. 肺癌小鼠模型选型选型表
| 特征项目 | LLC（Lewis 肺癌） | CMT167 |
|---|---|---|
| 品系 | C57BL/6 | C57BL/6 |
| 同源恒定区 | IgG2c | IgG2c |
| 对抗 PD-1/PD-L1 反应 | 耐药（原位抑瘤率 35%） | 敏感（原位抑瘤率 95%；皮下仅 30%） |
| 耐药/敏感机制 | SOCS1 基础表达高，抑制干扰素-γ 通路 | 可诱导干扰素-γ 特征基因谱 |
| 常见用法 | 皮下；皮下 → 切除 → 肺转移；原位 | 原位（肺内）；皮下 |
| 原位成瘤时间 | 2 周 | 3 周 |
| 文献量 | 多（唯一被广泛使用且可重复的同源肺癌模型） | 少，主要出现在与 LLC 的配对比较中 |
| 抗体类别覆盖 | 检查点、αvβ8 整合素 | 检查点为主 |
| 同行评议证据 | 机制文献充分；具体剂量以专利实施例为主 | 机制与效应量充分；具体剂量本轮未检索到 |
两者同为 C57BL/6，恒定区都是 IgG2c，抗体可在两个模型间直接复用而不引入同种异体不匹配。
3. 本疾病最重要的一条：接种部位决定结论
有研究把 CMT167 与 LLC 分别原位植入肺内或皮下接种，用同一套抗 PD-1/PD-L1 治疗：
| 模型 | 接种部位 | 抑瘤率 |
|---|---|---|
| CMT167 | 原位（肺内） | 95% |
| CMT167 | 皮下 | 30% |
| LLC | 原位（肺内） | 35% |
同一个细胞系、同一套抗体，只换接种部位，抑瘤率从 95% 掉到 30%。 该研究同时报告：皮下 CMT167 肿瘤中 Foxp3⁺ CD4⁺ T 细胞更多。
结论：对 PD-1/PD-L1 抑制的敏感性，同时取决于肿瘤生长的部位与细胞系本身，并与癌细胞及基质细胞上 PD-L1 的上调相关；肺癌对该治疗的反应由肺内特有的癌细胞与非癌细胞相互作用决定。
这是本站关于“接种部位不是操作细节、而是决定性变量”的最强证据，而且是同一细胞系的自身对照，无法用细胞系差异解释掉。
实际含义： 用皮下模型做肺癌免疫治疗研究，可能系统性低估疗效。做出阴性结果时，“部位”是必须排除的解释之一。
代价：原位肺内接种需要外科操作。 文献描述的术式为在左侧腋中线、剑突水平做切口，去除皮下脂肪后注射，细胞悬于 1.35 mg/mL Matrigel。技术门槛与动物福利要求都远高于皮下模型。
4. 耐药与敏感的机制：干扰素-γ 通路
两个模型的差异至少部分源于癌细胞对干扰素-γ 响应能力的内在不同：
- CMT167：可诱导干扰素-γ 特征基因谱；在其中沉默 Ifngr1 后，对干扰素-γ 与抗 PD-1 治疗均产生耐药。
- LLC：干扰素-γ 特征谱被削弱，SOCS1（干扰素-γ 抑制因子）基础表达高；沉默 Socs1 后其体外对干扰素-γ 的反应增强，肿瘤对抗 PD-1 敏感化，同时伴随 T 细胞浸润增加与 PD-L1 高表达髓系细胞富集。
一个可在动物实验前使用的预判指标：
有研究报告，干扰素-γ 处理可提高 CMT167 的 PD-L1 mRNA 表达，并指出这一特性与体内对抗 PD-1 的敏感性相关。筛选新肺癌细胞系时，可先在体外用干扰素-γ 刺激看 PD-L1 是否上调。 胶质瘤那条线上有类似做法（见胶质瘤疾病页），可视为一条跨疾病通用的前置筛查思路。
5. 本疾病下使用过的体内功能抗体总览
各克隆的亚型、Fc 形式与可得来源见克隆页；具体剂量与给药方案见对应模型页。
| 机制类别 | 靶点 | 克隆 | LLC | CMT167 |
|---|---|---|---|---|
| 检查点阻断 | PD-1 | RMP1-14 | ✓ | 见模型页（克隆未注明） |
| PD-L1 | 见模型页 | ✓（LLC-hPD-L1 敲入体系） | ✓ | |
| CTLA-4 | 9H10（仓鼠源） | ✓ | — | |
| 微环境 | αvβ8 整合素 | C6D4（小鼠 IgG2a） | ✓ | — |
| 基因层面对照 | PD-L1 | shPD-L1 / PD-L1 敲除小鼠 | — | ✓ |
本疾病的抗体类别覆盖明显窄于结直肠癌与乳腺癌——未见共刺激激动型抗体、清除类抗体的具体剂量记录。这是两个模型页共同的补检方向。
一个容易混淆的克隆：LLC 文献中的抗 CTLA-4 用的是 9H10（仓鼠源），而本站其他模型页多为 9D9（小鼠 IgG2b）。 两者是不同克隆，同型对照也要相应换成仓鼠 IgG。 另注意 9H10 那条是降量方案（首剂 100 µg，后两剂各 50 µg），不要简化为固定剂量。
6. 两条容易得出错误结论的地方
- 6.1 LLC 的阴性结果是常态，不能用来判断抗体活性。 LLC 的耐药有明确机制（SOCS1），阴性是预期结果。若需要验证某批抗 PD-1 抗体是否有功能，应换模型。
- 6.2 两个模型的原位成瘤时间不同。 CMT167 需 3 周，LLC 只要 2 周。 做平行比较实验时取材时间点必须分别设定，统一时间点会造成一方过早或过晚。
模型细节补充：
• CMT167：敏感模型；接种部位对照数据、shPD-L1 与 PD-L1 敲除小鼠的 2×2 设计、原位术式细节。
• 尚未收录模型：KP 系列（KrasG12D 基因工程模型）、其他新建的同源肺癌细胞系。
7. 关键参考文献
- The tumor microenvironment regulates sensitivity of murine lung tumors to PD-1/PD-L1 antibody blockade. Cancer Immunol Res. 2017;5(9):767. PMID 28819064.（接种部位对照数据）
- Tumor-intrinsic response to IFNγ shapes the tumor microenvironment and anti–PD-1 response in NSCLC. Life Sci Alliance. 2019;2(3):e201900328.（耐药机制）
- Development of syngeneic murine cell lines for use in immunocompetent orthotopic lung cancer models. Cancer Cell Int. 2020;20. doi:10.1186/s12935-020-01503-5.
- Martin RM, Brady JL, Lew AM. J Immunol Methods. 1998;212(2):187-92. PMID 9672206.（品系与恒定区）
- Dahan R, et al. Cancer Cell. 2015;28(4):285-295. PMID 26373277.（Fc 主线）
- Percie du Sert N, et al. The ARRIVE guidelines 2.0. PLoS Biol. 2020;18(7):e3000410. 完整文献列表见各模型页。
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